Такролимус-Тева в Гдове

Иммунодепрессант

Интас Фармасьютикалс Лтд.

Индия

Капсулы 0.5 мг: Твердые желатиновые капсулы светло-желтого/светло-желтого цвета размера «5», на крышечке имеется надпись «TCR», а на корпусе и «0.5», содержащие белый или почти белый гранулированный порошок. Капсулы 1 мг: Твердые желатиновые капсулы белого/белого цвета размера «5», на крышечке имеется надпись «TCR», а на корпусе «1», содержащие белый или почти белый гранулированный порошок; Твердые желатиновые капсулы розового/розового цвета размера «4», на крышечке > имеется надпись «TCR», а на корпусе «5», содержащие белый или почти белый 50 капсул гранулированный порошок.

50 капсул в уп

Действующее вещество: такролимуса моногидрат 0,51, мг (эквивалентно 0,5, мг такролимуса соответственно).’ Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 50,14 мг; кроскармеллоза натрия 10,66 мг; гипромеллоза Е5 0,48 мг; магния стеарат 0,62 мг. Состав оболочки капсулы: Крышечка: желатин 83,56 %, вода 14,50 %; натрия лаурилсульфат 0,08 %; краситель железа оксид желтый (Е 172) 0,2331 %; титана диоксид (Е 171) 1,6234 %. Корпус: желатин 83,56 %, вода 14,50 %; натрия лаурилсульфат 0,08 %; краситель железа оксид желтый (Е 172) 0,2331 %; титана диоксид (Е 171) 1,6234 %. Состав пищевых чернил: шеллак 24-27 %, безводный спирт 23-26 %, изопропанол 1-3 %, бутанол 1-3 %, пропиленгликоль 3-7 %, концентрированный раствор аммиака 1-2 %, краситель железа оксид черный 24-28 %, калия гидроксид 0,05 %-0,1 %, вода очищенная 15-18 %. Действующее вещество: такролимуса моногидрат 1,02 мг (эквивалентно 1,0 мг такролимуса соответственно). Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 48,68 мг; кроскармеллоза натрия 11,14 мг; гипромеллоза Е5 0,96 мг; магния стеарат 0,62 мг. Состав оболочки капсулы:Крышечка: желатин q.s. до 100 %, вода 14,50±1,5 %; натрия лаурилсульфат 0,08 %; титана диоксид (Е 171)2,1118%. Корпус: желатин q.s. до 100 ,%, вода 14,50±1,5 %; натрия лаурилсульфат 0,08 %; титана диоксид (Е 171) 2,1118 %. Состав пищевых чернил: шеллак 24-27 %, безводный спирт 23-26 %, изопропанол 1-3 %, бутанол 1-3 %, пропиленгликоль 3-7 %, концентрированный раствор аммиака 1-2 %, краситель железа оксид черный 24-28 %, калия гидроксид 0,05 %-0,1 %, вода очищенная 15-18 %. Капсулы 5 мг: Действующее вещество: такролимуса моногидрат 5,11 мг (эквивалентно 5,0 мг такролимуса соответственно). Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 99,26 мг; кроскармеллоза натрия 24,00 мг; гипромеллоза Е5 4,80 мг; магния стеарат 1,34 мг. Состав оболочки капсулы:Крышечка: желатин 83,54 %, вода 14,50 %; натрия лаурилсульфат 0,08 %; титана диоксид (Е 171) 1,6088 %, краситель железа оксид красный (Е 172) 0,2700 %. Корпус: желатин 83,54 %, вода 14,50 %; натрия лаурилсульфат 0,08 %; титана диоксид (Е 171) 1,6088 %; краситель железа оксид красный (Е 172) 0,2700 %. Состав пищевых чернил: шеллак 24-27 %,.безводный спирт 23-26 %, изопропанол 1-3 %, бутанол 1-3 %, пропиленгликоль 3-7 %, концентрированный раствор аммиака 1-2 %, краситель железа оксид черный 24-28 %, калия гидроксид 0,05 %-0,1 %, вода очищенная 15-18 %.

Иммунодепрессант. На молекулярном , уровне эффекты такролимуса опосредуются связыванием с цитозольным белком (FKBP12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата.’ Комплекс РКВР12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его,;что приводит к кальций-зависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных., путей трансдукции, предотвращая' таким образом i транскрипцию ' « дискретной , группы , лимфокинных , генов. Подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов; которые, в основном, отвечают за отторжение трансплантата, снижает1 активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2,-3 и у-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Метаболическое взаимодействие Метаболизм такролимуса происходит в печени при участии изофермента CYP3A4. Кроме ’ того, имеются признаки наличия, метаболизма в стенке кишечника при участии изофермента CYP3A4. Сочетанное применение с лекарственными или растительными препаратами, ингибирующими или индуцирующими изофермент CYP3A4 может, влиять .на метаболизм такролимуса, что приводит к повышению или снижению его концентрации ' в крови. Поэтому, при назначении такролимуса с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 зависимыми путями, рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в крови 'и корректировать его дозу для поддержания необходимого клинического действия препарата. Ингибиторы метаболизма Нижеуказанные вещества повышали концентрацию такролимуса в крови его в сочетании с приемом такролимуса не следует.Индукторы метаболизма.Нижеуказанные вещества снижали концентрацию такролимуса в крови. Выраженное взаимодействие бьшо отмечено со следующими препаратами: рифампицин, фенитоин или экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), на фоне которых может потребоваться повышение дозы такролимуса практически у всех пациентов. Клинически выраженное взаимодействие отмечено с фенобарбиталом. Подробнее см. инструкцию

Абсорбция Такролимус абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация-(Стах) такролимуса в крови достигается примерно через 1-3 часа. У некоторых пациентов препарат непрерывно абсорбируется, в течение длительного времени., Средняя биодоступность при приеме такролимуса внутрь' составляет 20% - 25%. В большинстве случаев после приема препарата внутрь (0,30 мг/кг/сутки) после трансплантации печени равновесная концентрация такролимуса достигалась в течение 3 дней. Скорость и степень абсорбции такролимуса выше при приеме натощак. ‘ При одновременном применении препарата с пищей отмечено снижение скорости и степени абсорбции, которое более' выражено после приема пищи 1 с умеренным содержанием жиров. Влияние пищи, богатой углеводами, менее выражено. У пациентов с .трансплантатом . печени' в стабильном, состоянии био доступность такролимуса снижалась при приеме внутрь после еды (34% калорий). Кроме того, было отмечено уменьшение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) (27%) . и максимальной 1 концентрации Стах (50%) и,, увеличение времени, додостижения максимальной концентрации (tmax) (173%) в цельной крови. У пациентов с трансплантатом почек в стабильном состоянии влияние приема пищи на биодоступность препарата было менее выражено. Отмечалось уменьшение AUC (2 - 12%) и Стах (15 - 38%) и увеличение tmax (38 - 80%) в цельной крови. Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса. Выявлена сильная корреляция между AUC и минимальными концентрациями препарата в", цельной 'крови - при достижении равновесного состояния, в связи с чем контроль концентрации такролимуса в крови может служить для объективной оценки его системного действия; Распределение и выведение В организме человека распределение такролимуса после внутривенного (в/в) введения препарата имеет двухфазный характер Препарат в, значительной степени связывается с эритроцитами, поэтому коэффициент 1 распределения в цельной крови.плазменных концентраций составляет примерно 20:1; В. ‘ плазме крови такролимус хорошо связывается с белками (> 98,8%), главным'образом с сывороточным альбумином и а-1-гликопротеином. Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения, на основе концентрации в плазме крови, составляет примерно, 1300' л (здоровые . добровольцы), а в цельной крови - 47,6 л., Такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев средний общий клиренс, рассчитанный на основании концентрации препарата в цельной крови, составил 2,25 л/ч. У взрослых пациентов с трансплантатом печени, почек и сердца ‘ значения этого параметра составили 4,1 л/ч, 6,7 л/ч и 3,9 л/ч, соответственно'. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в два раза выше, чем у взрослых пациентов с трансплантатом печени. Более высокий клиренс, наблюдаемый после трансплантации, вероятно обусловлен такими факторами, как низкий гематокрит иг\ гипопротеинемия, что приводит к увеличению свободной фракции такролимуса, или. же усилением метаболизма на фоне высоких доз глюкокортикостероидов. Период - полувыведения такролимуса продолжительный и изменчивый. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из цельной крови составляет ' примерно 43 часов. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени период ; полувыведения составляет, в среднем, 11,7 часов и 12,4 часов, соответственно, по сравнению с 15,6 часами у взрослых пациентов с трансплнтатом почки.. 1 Метаболизм Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, • при участии; ' печеночного микросомального цитохрома Р450-ЗА4 (изоэнзима CYP3A4). Кроме того, метаболизм . такролимуса происходит ' в , стенке кишечника. Выявлено несколько ; метаболитов препарата, среди которых только один - обладает существенной иммуносупрёссивной активностью в условиях in vitro эквивалентной такролиму су .’Другие ' метаболиты обладают весьма слабой,иммуносупрессивной активностью.- В системном кровотоке в низких- концентрациях определяется только один неактивный метаболит. Следовательно, метаболиты не играют роли в формировании фармакологической активности такролимуса. Выведение После внутривенного введения и приема внутрь такролимуса, меченного 14С изотопом, большинство радиоактивно-меченного препарата выводится через кишечник. Примерно 2% выводится почками. Менее 1% неизмененного такролимуса было обнаружено в моче и' кале, следовательно, такролимус практически полностью метаболизируется до выведения ,из организма . Основным путем элиминации является желчь.

Профилактика отторжения аллотрансплантата печени, почки или сердца. - Лечение отторжения аллотрансплантата при развитии резистентности к другим имуносупрессивнымпрепаратам.

Данные по передозировке такролимуса весьма ограничены. Имеются лишь единичные . сообщения о случайной передозировке препарата, при этом; отмечались’ следующие симптомы: тремор, головная боль, тошнота и рвота, инфекционные осложнения, крапивница, летаргия, повышение содержания азота мочевины крови и креатинина, а также повышение активности АЛТ.‘Специфического антидота к препарату Такролимус-Рихтер не существует. В случае передозировки назначается общая поддерживающая и симптоматическая терапия. Учитывая высокий молекулярный вес, плохую растворимость в воде и образование прочных связей с эритроцитами и белками плазмы крови, можно предположить, ,что такролимус не подвергается диализу.. У некоторых пациентов с очень высокой концентрацией препарата в плазме крови, гемофильтрация позволила снизить его токсическую концентрацию. В случае развития интоксикации после приема препарата внутрь необходимо,выполнить промывание желудка и/или назначить адсорбенты (активированный уголь) как можно скорее после приема пр

Многие из перечисленных ниже побочных реакций обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы препарата. При применении препарата внутрь частота развития побочных, реакций ниже, чем при внутривенном введении. Побочные реакции приведены , в нисходящем порядке по частоте встречаемости: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10);нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000/, включая единичные случаи). Со стороны сердечно-сосудистой системы, очень часто: артериальная гипертензия;часто: ишемическая болезнь сердца, тахикардия; тромбоэмболические й‘ишемические проявления, кровотечения, _ периферические сосудистые нарушения,, снижение тонуса сосудов , нечасто: нарушения ритма сердца и проводимости, остановка .сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, гипертрофия миокарда желудочков, сердцебиение, отклонения в параметрах ЭКГдефицит пульса; инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен конечностей, шок редко: выпот в полость перикарда; очень редко: отклонения при эхокардиографии. Со стороны системы кроветворения часто: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, патология эритроцитов; нечасто: коагулопатия, отклонения от нормы показателей свертывающей системы крови, панцитопения, нейтропения; редко: тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия. Со стороны желудочно-кишечного тракта . очень часто: диарея, тошнота;,часто: воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, боль в животе, диспепсия, ощущение дискомфорта в животе, запор, метеоризм,'вздутие живота, жидкий стул; нечасто: кишечная непроходимость, перитонит, острый и хроническийпанкреатит, повышение активности амилазы крови; гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка; редко: субилеус, псевдокиста поджелудочной железы. Со стороны гепатобилиарной системы , часто: нарушения активности ферментов печени, холестаз и желтуха, нарушение целостности гепатоцитов и гепатит, холангит; редко: тромбоз печеночной артерии, тромбоз вен печени; очень редко: печеночная недостаточность, стеноз желчного протока. Инфекции и инвазии У пациентов, получающих такролимус, как и при лечении s другими иммуносупрессивными препаратами, повышен риск развития инфекционных заболеваний ’ (вирусной, бактериальной, грибковой или протозойной этиологии). Также возможно ухудшение течения ранее диагностированных инфекционных заболеваний, генерализация или локализация инфекционного процесса. Доброкачественные, злокачественные и неклассифицированные новообразования Пациенты, получающие иммуносупрессивные препараты, входят в группу повышенного риска развития злокачественных новообразований. На фоне применения такролимуса сообщалось о ‘ развитии доброкачественных и злокачественных' опухолей, , включая ’ развитие вирус Эпштейна-Барр - ассоциированных (EBV) лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи. Аллергические реакции . У пациентов, получающих такролимус, были отмечены аллергические и анафилактические реакции.. Со стороны эндокринной системы редко:гирсутизм Нарушения метаболизма и питания очень часто: гипергликемия, сахарный диабет, гиперкалиемия часто: гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперуремия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, другие нарушения водно-, электролитного баланса;. нечасто: дегидратация, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия. сихические нарушения. очень часто: бессонница; часто: возбуждение, спутанность сознания и нарушение ориентации, депрессия, нарушения настроения, ночные кошмары, галлюцинации, расстройства психики; нечасто: психопатия. Со стороны центральной нервной системы очень часто: тремор, головная боль; часто: эпилептоидные припадки, нарушения сознания, парестезия и дизестезия, периферическая нейропатия, головокружение, нарушения письма, нарушения со стороны нервной системы; нечасто: кома, кровоизлияния в мозг, инсульты, параличи и парезы, энцефалопатия, нарушения речи, амнезия; редко: гипертония; очень редко: миастения.’ Со стороны органа зрения часто: нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз; нечасто: катаракта;редко: слепота. Со стороны органа слуха и равновесия часто: шум в ушах; нечасто: снижение слуха;редко: нейросенсорная глухота;очень редко: нарушения слуха. Со стороны органов дыхания. часто: одышка, диффузные паренхиматозные заболевания легких, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит; нечасто: дыхательная недостаточность, нарушения со стороны дыхательных путей, бронхиальная астма; редко: острый респираторный дистресс-синдром. Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки часто: зуд, сыпь, алопеция, акне, повышенная потливость; нечасто: дерматит, фотосенсибилизация; редко: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); очень редко: синдром Стивенса-Джонсона. Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани часто: артралгия, судороги, боль в конечностях, боль в спине;нечасто: заболевания суставов. Со стороны почек и мочевыводящих путей , очень часто: нарушение функции почек; часто: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый . канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры; нечасто: анурия,'гемолитико-уремический синдром; очень редко: нефропатия, геморрагический цистит. Со стороны половой системы нечасто: дисменорея и маточные кровотечения. Общие нарушения и реакции в месте введения t , часто: астения, лихорадка, отек, боль и дискомфорт, повышение активности щелочной фосфатазы, увеличение веса, нарушение температурной чувствительности; нечасто: полиорганная недостаточность, гриппоподобные, состояния,. колебания температуры, чувство давления за грудиной, чувство - страха, тревоги, дискомфорт,повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в крови, снижение веса . редко:,жажда, падения, стеснение при дыхании, уменьшение‘двигательной'активности, язвы; очень редко: гипертрофия жировой ткани Травмы, отравления и осложнения медицинских манипуляций часто: первичная дисфункция трансплантата